• MC-F-010. Capítulo 10. Biomarcadores del envejecimiento.

10.1    Introducción 

Un capítulo sobre marcadores del envejecimiento sugiere de forma inmediata una tarea dificultosa y complicada. En primer lugar, porque no todos los investigadores, clínicos o gerontólogos, están de acuerdo con las definiciones del envejecimiento. En segundo lugar, porque los diversos profesionales relacionados con el envejecimiento emplean también diferentes definiciones de lo que consideran un marcador del envejecimiento y tienen diferentes posicionamientos e intereses en estos procesos de investigación. Masoro (1988), uno de los principales investigadores en biogerontología puntualiza: “Hay dos razones principales que originan una controversia en el empleo de sistemas fisiológicos como biomarcadores del envejecimiento: una relacionada con el escaso conocimiento que tenemos acerca de los procesos básicos del envejecimiento, la otra es la confusión en lo que un marcador de envejecimiento debe de hacer o medir”. ¿La obtención de marcadores del envejecimiento adecuados supondrá una mejora de los parámetros de salud en la etapa final de la vida? ¿Es su estudio un intento de retrasar o eliminar lo que hasta ahora es inevitable, el envejecimiento y la muerte? Si hacemos uso de la memoria histórica, la humanidad siempre ha estado obsesionada con el logro de la eterna juventud: desde Gilgamesh en la antigua Babilonia, hasta la doctora Aslan, o los procesos de criogenización de finales del pasado siglo, pasando por la búsqueda del elixir o la fuente de la eterna juventud; sin olvidar las teorías del envejecimiento y los intentos de combatirlo realizados en la época del gran desarrollo científico de la biología y la medicina, por Virchow, Voronoff, Metchnikoff, Steinach y otros. Los conceptos desarrollados desde el campo de la Geriatría como la comprensión de la morbilidad de Fries, el enfoque global (bio-psico-social) del anciano o el envejecimiento satisfactorio adquieren en la actualidad una importancia crucial: ¿estamos cambiando nuestra percepción del envejecimiento? La introducción de conceptos claramente relacionados con la función y la adaptación al medio, ¿pueden hacer surgir marcadores relacionados con función-adaptación como los más importantes para la especie humana?

Como se ha desarrollado ampliamente en capítulos anteriores, el envejecimiento y sus intentos de medición son un problema en absoluto resuelto. Desde el punto de vista científico y teórico la explicación del proceso de envejecimiento es compleja. Puede ser interesante exponer un caudal de ideas amplio, posiblemente no siempre totalmente ajustadas a las hipótesis teóricas actuales, y en ocasiones con cierto grado de heterodoxia.

 

10.2    El envejecimiento como concepto global 

La posibilidad de poder emplear medidas objetivas que nos ayuden a determinar el envejecimiento real de los organismos (marcadores de envejecimiento) y no su simple cuantificación cronológica constituye, sin duda alguna, una manera de poder evaluar mejor el proceso del mismo.

Son múltiples las definiciones relativas al término “envejecimiento” resultando excesivo resumir en este momento esta cuestión, que por otra parte ya se ha abordado en el capítulo 1. No obstante y a nivel operativo referiremos el envejecimiento como: “proceso continuo, universal y heterogéneo”.

De forma que esta definición amplia y sencilla, sin ahondar en otros términos más concretos, nos presenta sus características más importantes a nivel global.

 

10.2.1  El envejecimiento como proceso

En primer lugar se define como proceso, indicando este término una situación no estática, sino cambiante, posiblemente relativa y sin una correlación cronológica precisa (recuérdese la paradoja de los gemelos en la cual, al aplicar la teoría de la relatividad restringida de Einstein, si uno de ellos realiza un viaje sideral a una velocidad próxima a la de la luz, al regresar comprueba como ha envejecido menos que el que ha quedado en tierra).

Desde el punto de vista biológico el envejecimiento de un organismo se puede considerar como la pérdida progresiva de adaptación, al transcurrir el tiempo. Según vamos envejeciendo perdemos capacidad de adaptarnos a los cambios tanto del medio interno (oclusión arterial progresiva, presencia de clones celulares desviados, etc.) como del medio externo (accidentes, infecciones, etc). Conforme los mecanismos homeostáticos se trasforman en menos eficaces, sensibles y lentos, más pronto o más tarde aparecerá un proceso que el organismo no será capaz de corregir adecuadamente y que nos irá conduciendo indefectiblemente hacia la muerte. El incremento de los ratios de mortalidad con la edad es considerada por algunos como la marca específica del proceso de envejecimiento. En la especie humana aparece este comienzo alrededor de los trece años, posteriormente sigue un crecimiento exponencial sólo modificado por las muertes accidentales más frecuentes en la primera fase de la edad adulta (Evans y Willians, 1992).

Este proceso complejo y todavía no bien comprendido presenta la dificultad añadida de separar lo que podemos considerar causa del envejecimiento y lo que es efecto del envejecimiento, haciendo complicado encontrar un marcador del mismo.

 

10.2.2  La continuidad en el proceso de envejecimiento

Si hemos identificado el envejecimiento en los organismos como deterioro funcional progresivo, durante el transcurso del tiempo aparecen claramente marcados cuatro momentos que delimitan las etapas dentro de su biología. Estos momentos son: la fertilización, la madurez sexual, el cese del desarrollo y el momento de la muerte. Esto nos sugiere la siguiente pregunta: ¿se relaciona el periodo de crecimiento con la duración de la vida?, o en términos más concretos ¿es el envejecimiento una continuación del proceso general constituido por el fenómeno del crecimiento?, ¿son crecimiento y envejecimiento diferentes momentos dentro del mismo proceso continuo que constituye la biología de la vida? Esta posible continuidad de dos eventos de un único proceso es sin duda un comienzo apasionante para cualquier discusión relacionada con el desarrollo o el envejecimiento. Implica una ausencia de comienzo concreto o definido y posiblemente una ausencia también de un final. Entre la unión de los gametos para obtener un ser vivo único y diferente, y el cese de la función biológica que acontece con la muerte de ese ser vivo, ¿dónde situamos el inicio del proceso de envejecimiento? Todo ello significa que un marcador de envejecimiento deberá tener en cuenta las posibles modificaciones y cambios durante ese proceso dinámico y continuo. Intentemos ejemplificar la dificultad que conlleva este concepto de continuidad desde múltiples aspectos: podemos imaginar una circunferencia (en la que no hay principio ni fin, sin embargo cada uno de sus posibles puntos o tangentes esta situado en un lugar diferente tanto del inmediatamente precedente como del inmediatamente posterior). Desde un puno de vista mucho más cercano y biológico se puede considerar lo anterior como una pérdida progresiva del control homeostático de los seres vivos. Por último debemos de recordar un hecho biológico paradójico, que acontece con frecuencia durante la fase de desarrollo: consiste en la necesidad imprescindible durante la embriogénesis y morfogénesis de la “muerte” de algunas poblaciones celulares, mediante mecanismos apoptóticos, para poder realizar sin defectos parte de los procesos de desarrollo morfológico considerado normal.

 

10.2.3  La universalidad en el proceso de envejecimiento

Mucho más sencillo, al menos inicialmente, resulta ser el concepto posiblemente más general del envejecimiento, la universalidad; entendiendo por la misma la generalización del proceso a todos los sistemas, tanto biológico-orgánicos como inertes. De esta universalidad fácilmente entendible y asumible, se origina una cuestión crucial: si el envejecimiento es un proceso universal, es necesaria una teoría, también universal, que pueda explicarlo, no ya en los seres vivos, sino a todos los niveles. Por lo tanto es posible que la cuestión relacionada con los marcadores deba exceder los aspectos meramente biológicos.

 

10.2.4  La heterogeneidad en el proceso de envejecimiento

La heterogeneidad presenta al proceso de envejecimiento como diverso y diferente dependiendo del análisis que realicemos, desde el más global al más reduccionista posible. Este concepto de heterogeneidad, o individualidad, es posiblemente el más importante cuando intentamos abordar la cuestión de la medición del proceso de envejecimiento mediante marcadores biológicos. Esta diversidad hace que sea complejo el propio hecho de la cuantificación, ya que afecta a todos los sistemas y subsistemas implicados. Podemos hablar de heterogeneidad no sólo cuando el análisis es inter-especies, sino también intra-especie. De esta forma las diferencias no son solamente a escala filogenética sino que también ocurren a escala ontogenética. Incluso dentro de un mismo individuo los diversos sistemas, subsistemas, órganos y tejidos sufren esta heterogeneidad. Esto supone que su proceso y velocidad de envejecimiento son diferentes. Las consecuencias son importantísimas puesto que implican que un solo marcador puede ser muy apropiado para un tejido, órgano o sistema, ser vivo o especie, pero ser totalmente inadecuado, inexacto o no valorar en absoluto el envejecimiento en otros tejidos, órganos, sistemas, seres vivos o especies. Además la heterogeneidad nunca es un hecho lineal, sino que conforme avanza el tiempo cronológico, se incrementan también las diferencias entre especies, individuos, sistemas, órganos, tejidos, etc.

Centrándonos en la especie humana, hay personas que alcanzan los 85 años de edad en una buena forma física y con una excelente capacidad mental, mientras que otras a los 65 años pueden presentar un deterioro cognitivo, físico o funcional muy severo. Sin embargo, 20 años (aproximadamente un cuarto de la expectativa de vida media en el mundo occidental) separan cronológicamente a estos individuos. Por el mismo hecho, y también atribuible a la heterogeneidad o diversidad del envejecimiento, dos personas de la misma edad cronológica, 70, 80 o 90 años, pueden diferir tanto como que un septuagenario sea capaz de correr maratón, mientras que otro de esa edad está postrado en la cama debido a padecer una enfermedad degenerativa en la fase final. Es muy difícil atribuir estas diferencias a factores unitarios, de forma que podemos afirmar que influyen múltiples factores biológicos, psicológicos y sociales (enfoque bio-psico-social) que pueden ser los causantes de la diversidad. Los individuos de la especie humana, como el resto de especies biológicas, envejecen a diferentes ritmos y su edad cronológica no es equivalente a la biológica, por lo que precisamos marcadores biológicos, y no meramente cronológicos si queremos cuatificar la cantidad y cualidad del envejecimiento.

 

10.2.4.1  El rango de heterogeneidad

La heterogeneidad puede por tanto ser extrema en el sector de la población anciana, siendo conveniente por tanto desarrollar un concepto intuido en la literatura gerontológica como es el rango de heterogeneidad. Éste consiste en el progresivo acúmulo de diferencias entre fenotipo-situación mórbida-función global que aparecen durante la vida y desarrollo de los individuos. Este rango de heterogeneidad es escaso dimensionalmente durante la lactancia y la infancia (la mayor parte de los individuos de esa edad son muy parecidos a nivel fenotípico-mórbido-funcional). Conforme la edad avanza van apareciendo diferencias, que se incrementan en la edad adulta y sobre todo en la senescencia, etapa en la que como se ha comentado, las diferencias morfo-mórbido funcionales son máximas entre los individuos (Figura 1).

    Figura 1. Variación de la amplitud del rango de heterogeneidad a lo largo del ciclo vital. Obsérvese como el rango es máximo en la senescencia y mínimo en las primeras etapas del desarrollo postnatal.

 

Son diversos los factores que intervienen en el gradiente de heterogeneidad en las diversas especies pudiéndose éstos equiparar a los factores que influyen en la velocidad de envejecimiento (Kerstetter et al., 1992). En la especie humana, tienen también una importancia crucial otros factores como los sociales, culturales (Napier 1988), ambientales y por supuesto, los genéticos (Tabla 1).

 

ALGUNOS FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN EL RITMO DE ENVEJECIMIENTO
GÉNERO   FAMILIA   ESTILO DE VIDA   HABILIDAD MENTAL   HABILIDAD FÍSICA   NUTRICIÓN   RAZA   CANTIDAD Y CALIDAD DE CUIDADOS   SUCESOS IMPREVISTOS-ACCIDENTES   DETERMINANTES GENÉTICOS	ESTADO CIVIL   CULTURA   CAPACIDAD ECONÓMICA   ACTIVIDAD   EJERCICIO   EDUCACIÓN   APOYO SOCIAL   MORBILIDAD   ESTADO ANÍMICO   PERSONALIDAD

Tabla 1.

 

10.3    El envejecimiento: proceso fisiológico, proceso patológico o, solamente, proceso biológico 

No podemos olvidar, en relación con los biomarcadores del envejecimiento, el complejo problema que supone la separación entre el denominado envejecimiento fisiológico o el propio proceso de envejecimiento, del proceso de enfermar y de la enfermedad misma. Más si tenemos en cuenta que, ocasionalmente, un proceso conlleva a veces indefectiblemente al otro. Esta cuestión es más acuciante cuando intentamos definir o diseñar un biomarcador para más de un individuo.

Debemos ser conscientes de la delgada línea, muchas veces artificiosa, que separa la normalidad de la anormalidad y la salud de la enfermedad, línea que nosotros mismos construimos mediante análisis estadísticos y adecuación de las variables biológicas a la curva normal, basándonos siempre en estudios poblacionales y nunca individuales. En la especie humana la dificultad es mayor, debido a que las medidas del envejecimiento debieran incluir el concepto de envejecimiento satisfactorio, concepto con gran componente subjetivo y adaptativo.

 

El ejemplo del cristalino: ¿proceso patológico, proceso fisiológico o simplemente proceso biológico?

A medida que envejecemos, el cristalino humano se va haciendo cada vez más amarillo, absorbiendo más luz. El gradual incremento del umbral de visión se debe en parte a este incremento en la opacidad. Las divisiones de la última capa de las células epiteliales del cristalino a lo largo de la vida, originan un incremento en su espesor de 7mm por año. El proceso de crecimiento es estable no desprendiéndose ninguna célula. La mayor parte de cristalino se llena de un material fibroso procedente de las células epiteliales durante su proceso de diferenciación. In vitro se ha comprobado que este proceso es reversible, pudiendo volver las células del interior del cristalino a un estadio inicial indiferenciado. El cristalino cambia de forma a lo largo de la vida engrosando su polo posterior, produciéndose un descenso progresivo de sus propiedades elásticas, lo que hace que con los años la fuerza muscular que se emplea para deformar el cristalino y enfocar mejor deba ser mayor (Glasser et al., 2001; Dubbelman et al., 2005). A nivel bioquímico aparece un descenso de proteínas solubles en el núcleo del cristalino y un aumento de la proporción de enzimas lábiles al calor y por tanto poco activas (Kamei, 1996). Es probable que el desarrollo de la catarata se asocie con numerosos cambios en el perfil genético de las células epiteliales del cristalino. Así, el gen de la filensina resulta crucial en el mantenimiento de la transparencia de la lente siendo posible que la regulación a la baja de esta proteína, comprobada en las células epiteliales de los cristalinos seniles obtenidos durante la facoextracción por catarata, desempeñe un papel importante en la pérdida de transparencia (Segev et al., 2005). Todo ello conlleva la aparición de problemas en la acomodación y una opacidad progresiva de un medio, el cristalino, inicialmente transparente. Además no debemos olvidar la altísima prevalencia de cataratas en la población anciana (81% en población con edad media de 85 años (Withmore, 1989) con una prevalencia de opacidades posiblemente del 100% en los centenarios). Por tanto, ¿son la presbicia y la catarata un proceso patológico, un proceso fisiológico o simplemente un proceso biológico? ¿Son una enfermedad si realmente se dan en el 100% de la población muy anciana? ¿Se podrían considerar como marcadores biológicos del envejecimiento ocular? ¿Esta reversibilidad in vitro del proceso, se podría aplicar a otros fenómenos del envejecimiento biológico?

 

10.4    Necesidad de medición del envejecimiento como proceso biológico 

Desde el ámbito solamente biológico podemos encontrar múltiples teorías y definiciones del envejecimiento. Una global podría ser la siguiente (Finch, 1990): “término no descriptivo y coloquial que puede orientarnos hacia cualquier cambio que ocurra con el tiempo, tanto durante el desarrollo, como en la edad adulta o en la senescencia”.

Estos cambios del envejecimiento pueden ser beneficiosos (la adquisición de experiencia), indiferentes respecto a la vitalidad o el incremento del riesgo (la calvicie masculina) o claramente perjudiciales (aterosclerosis). Debido a las diferentes consecuencias de las transformaciones relacionadas con el envejecimiento, se suelen centrar los esfuerzos y objetivos en la investigación de los aspectos menos favorables del proceso de envejecer, como son la transformación que convierte progresivamente a individuos física y psicológicamente sanos en sujetos menos sanos, en los que se produce un incremento de la vulnerabilidad a las noxas externas, a la propia enfermedad y a la muerte. Conocemos muy bien la existencia de una serie de factores de riesgo relacionados sólo con la edad cronológica para un número importante de enfermedades; siendo ejemplos típicos la enfermedad de Alzheimer y el ictus (Gorelick, 2004; Li, et al., 2005). Sin embargo, no sabemos si son sólo un subproducto del envejecimiento, o si forman parte de un componente esencial del propio proceso de envejecer. En muchas patologías tampoco existen datos totalmente definitivos sobre si son una cuestión relacionada con la edad (un determinado rango de edad) o si están relacionadas con el envejecimiento. Un ejemplo claro es el relacionado con la demencia; la observación de un incremento exponencial de su prevalencia con la edad puede llevar a la conclusión de que es un proceso inevitable en aquellos individuos que sobrevivan lo suficiente. Un punto de vista diferente induce a pensar que llegada una edad la prevalencia no seguiría aumentando. En el primer caso, la demencia podría se un marcador del envejecimiento, en el segundo no. Los estudios realizados hasta el momento no tienen el número suficiente de personas muy ancianas como para llegar a conclusiones irrefutables. La cuestión no es trivial, debido a que su resolución mejoraría nuestros conocimientos sobre los mecanismos implicados en el proceso de envejecimiento y contribuiría a mejorar la planificación sanitaria. Un meta-análisis con pacientes mayores de 80 años indica que la curva sigue más un modelo de meseta que un modelo exponencial, siendo menos frecuente alrededor de los 95 años. Por lo tanto, sería un problema relacionado con una determinada edad más que una cuestión asociada al envejecimiento, presentando los supervivientes muy ancianos un menor riesgo de demencia (Ritchie y Kildea, 1995). Sin embargo, otros autores que emplean modelos determinísticos, sólo cuando combinan diversos factores de cambio encuentran una disminución de la incidencia en edades avanzadas. Si los factores no se combinan parece que la incidencia sigue aumentando conforme aumenta la edad, apareciendo por tanto la demencia como una cuestión ligada al proceso de envejecimiento (McGee y Brayne, 2001). Estas situaciones son cruciales para determinar los biomarcadores del envejecimiento, que deben de estar relacionados con el propio proceso y no sólo con la edad como se ilustra en la Figura 2. En la misma se comprueba como la curva en S itálica tiene una meseta inicial, posteriormente un tramo más o menos lineal ascendente que se relaciona con el paso del tiempo para terminar con una nueva fase de meseta. En este último momento la variable ha perdido las propiedades de marcador, porque aunque siga aumentando el paso del tiempo el valor del indicador ya no cambia; este tipo de curva representa a un factor relacionado con la edad. Por el contrario los factores relacionados con el envejecimiento presentan una gráfica lineal ascendente, con incremento progresivo conforme el tiempo avanza, y por tanto el envejecimiento transcurre.

Figura 2. Líneas de evolución temporal de los factores relacionados con la edad y el envejecimiento.

 

Tampoco sabemos durante cuanto tiempo y cuan conservadas se mantienen las funciones fisiológicas conforme avanza la edad. Por último tampoco es posible separar los efectos genéticos, de los relacionados con el estilo de vida o de la propia influencia psicológica o medioambiental en algunos procesos, así como de otros factores idiosincrásicos que sabemos influyen en el proceso del envejecimiento. Estas circunstancias relacionadas con variables o situaciones poco controlables originaron hace años la idea consistente en la necesidad de un cambio en la metodología de estudio de los procesos biológicos humanos, relacionados con la salud, la enfermedad y por lo tanto totalmente extrapolables al envejecimiento.

Los sistemas dinámicos, en los cuales cada factor o variable interactúa con otros muchos de forma poco previsible, son de naturaleza compleja. Los modelos de relación lineal causa-efecto son insuficientes para describir de forma completa las interacciones y algunas de las propiedades de estos sistemas. Esta complejidad, aunque parezca inicialmente caótica, contiene modelos que se repiten y leyes y propiedades que los sustentan como nos muestra la teoría del caos (Gleik, 1987). Estos sistemas complejos y adaptativos existen en el momento en que múltiples determinantes de un equilibrio dinámico entran en acción de forma simultánea. En la Figura 3 se presenta un modelo de interacción compleja de múltiples determinantes relacionadas con la salud y la enfermedad desde un enfoque global. Se comprueba también como es posible que “La Salud” tenga diferentes estados en los individuos que dependan no sólo de variables biológicas, sino también de otras menos controlables, como las respuestas del individuo, el ambiente, el sentirse enfermo o sano, la situación económica, y sobre todo la adaptación (no debemos olvidar que desde el punto de vista biológico estricto la adaptación participa directamente en la vida salvaje en los fenómenos de supervivencia y evolución).

Todos estos determinantes influyen en el modelo, por lo que hace algunas décadas se planearon la necesidad de nuevos enfoques dentro del campo de la salud. Este nuevo enfoque se denominó Bio-Psico-Social y fue descrito por Engel (1977). Todos estos planteamientos reunidos entre si hacen de la tarea de buscar biomarcadores del envejecimiento una labor dificultosa, pero no por ello menos interesante y desafiante.

Figura 3. Representación del modelo dinámico de salud-enfermedad.

 

10.5    Los marcadores del envejecimiento 

Debido a los conceptos vertidos hasta este momento es difícil encontrar definiciones adecuadas de los marcadores del envejecimiento. Para Baker y Sprott (1988) un biomarcador del envejecimiento es “un parámetro biológico de un organismo que, solo o en combinación con otros y en ausencia de enfermedad, predecirá de forma más exacta la capacidad funcional a una determinada edad avanzada que la propia edad cronológica”.

Una serie de cuestiones se plantean cuando se pretende seguir una estrategia lógica en el desarrollo de biomarcadores del envejecimiento. Las cuestiones se inician con la conceptualización del propio proceso de envejecimiento. Se debe determinar cómo se define el envejecimiento y además qué variables extrañas y de confusión deben ser controladas en la medición objetiva de este epifenómeno. Además se debe considerar también el grado de generalización que se aplica al posible biomarcador del envejecimiento. Las cuestiones empíricas también deben ser tenidas en cuenta, especialmente hasta qué punto el grado de confianza y validez ha sido evaluado y cuantificado, así como la metodología estadística seguida en el proceso.

Una situación habitual es la generalización del concepto consistente en que los muy ancianos fallecen simplemente de “viejos”. En un estudio necrópsico en el que se identificaron 40 centenarios, se comprobó cómo aunque el 60% de los mismos se describía previamente como sanos no morían meramente por su edad. En la necropsia se encontró un fallo orgánico agudo como causa de la muerte en el 100% de los mismos, siendo de origen cardiovascular en el 68% de los examinados (Berzlanovich et al., 2005).

 

10.6    ¿Qué deben medir los marcadores del envejecimiento? 

El planteamiento de los marcadores del envejecimiento difiere claramente según el lugar de la escala filogenética en que se realice el análisis. No es lo mismo encontrar un marcador biológico del envejecimiento para el gusano C. elegans, el ratón de laboratorio, un primate, o para una persona. En concreto para esta última es posible que un marcador de envejecimiento exclusivamente ”biológico” sea bastante menos preciso que para el resto de las especies analizadas. En la especie humana el envejecimiento saludable no tiene por qué estar ligado exclusivamente a variables biológicas, aunque éstas comportan una importancia crucial.

Una de las cuestiones teóricas importantes referida a los marcadores del envejecimiento se encuentra íntimamente relacionada con el concepto de envejecimiento satisfactorio, ya que además de predecir adecuadamente una serie de parámetros con mayor exactitud que la edad cronológica, debería evaluar las repercusiones funcionales, objetivas y subjetivas que presenta el individuo. Aplicando el modelo Bio-Psico-Social, hemos de considerar el organismo que envejece como un sistema dinámico de naturaleza compleja y heterogénea (cuerpo-mente y ambiente). Esta idea de cómo actúan y se modifican los sistemas es fundamental en el mundo actual, no sólo para entender el complejo proceso del envejecimiento e intentar diseñar una serie de marcadores que lo cuantifiquen, sino también para mejorar el conocimiento de la biología, la medicina, e incluso mejorar la calidad de los sistemas sanitarios. Este enfoque alejado de la física mecanicista mejora nuestra comprensión de cuestiones fisiológicas como las arritmias, de cuestiones epidemiológicas como las condiciones necesarias para que ocurran brotes de enfermedades, de cuestiones relacionadas con la comunicación y la entrevista clínica como las complejas relaciones entre los profesionales de la salud-pacientes población, de cuestiones relacionadas con las políticas sanitarias y sociales como el diseño de programas y acciones que realmente promuevan la salud de la población a medio y largo plazo; y por supuesto cuestiones relacionadas con los procesos de desarrollo y envejecimiento como las acciones necesarias para que los niños desarrollen una vida sana y los ancianos alcancen un envejecimiento satisfactorio (Plsek, 2001; Halfun y Hochstein, 2002).

 

10.7    El envejecimiento satisfactorio. ¿Debe ser un marcador del proceso de envejecimiento? 

Una mirada amplia a gran número de variables y a los puntos de vista de los propios individuos ancianos, nos conduce al concepto de envejecimiento satisfactorio, no debiendo ser contemplado éste únicamente desde una perspectiva relacionada con la mera longevidad. De hecho implica un estado de bienestar que abarca un gran número de esferas (mental, física, social, espiritual, y económica, entre otras) necesarias para mantener la capacidad de funcionar adecuadamente en las cambiantes circunstancias de nuestra vida. Esta dimensión de bienestar, relevante para lograr un envejecimiento satisfactorio, difiere sustancialmente entre los diversos individuos de nuestra especie, dependiendo del ambiente en el que se encuentran como una parte determinante de sus condicionantes de salud. Por tanto no debe ser equiparado como mera longevidad sin enfermedad; necesariamente conlleva una sensación de bienestar en múltiples dominios, así como la capacidad de adaptación tanto al medio como a las propias limitaciones funcionales en las circunstancias cambiantes del proceso de envejecer (Inui, 2003). Este concepto es radicalmente contextual, subjetivo y relativo, no refiriéndose únicamente a la ausencia de enfermedad o discapacidad para alcanzar el envejecimiento satisfactorio. Remarca la especial importancia que adquiere la preservación de ciertas características o funciones clave para el individuo en un determinado ambiente o nicho ecológico. Nadie dudaría que Franklin Delano Roosevelt, a pesar de la necesidad de emplear silla de ruedas, alcanzó un envejecimiento satisfactorio. De la misma forma cabe la posibilidad que todavía hubiese sido más exitoso si hubiese conservado la capacidad de deambulación plena.

 

10.8    La fuerza de la mortalidad

Aunque el envejecimiento por si mismo es un factor de riesgo para diversas enfermedades como la cardiopatía isquémica, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer, la edad cronológica no puede considerarse un biomarcador del envejecimiento en sentido amplio. Esto se debe a que cualquier intervención que sea capaz de enlentecer el proceso de envejecimiento originará una asincronía entre la edad biológica y la cronológica. La conocida curva de Gompertz, descrita por el actuario londinense Benjamin Gompertz en 1825, muestra el aumento de la fuerza de la mortalidad con el paso del tiempo, pudiéndose tomar como manifestación del proceso de envejecimiento subyacente.

 

10.9    Criterios clínicos de los biomarcadores del envejecimiento y sus características 

En ausencia de una comprensión adecuada de los mecanismos del envejecimiento, los clínicos necesitan disponer de una serie de parámetros relacionados con el envejecimiento que suministren una mejor información sobre sus pacientes. Esta información puede ayudar a mejorar la función orgánica durante el ciclo vital y reducir la morbilidad innecesaria así como la mortalidad prematura. Los marcadores del envejecimiento deben ser más que simples factores de riesgo para las diversas enfermedades y deben representar indicadores mensurables del estado funcional.

Las principales características de los marcadores biológicos del envejecimiento son las siguientes:

• Ser predictores de forma coherente de la función física, cognitiva y fisiológica en el envejecimiento, aunque de forma más precisa que la propia edad cronológica.
• Predecir los años restantes de función orgánica adecuada, así como la trayectoria hacia enfermedades órgano-específicas en el individuo.
• Ser mínimamente invasivos, accesibles y aplicables a la mayor parte de los individuos.

Se emplean múltiples parámetros como biomarcadores del envejecimiento, entre ellos:

• Parámetros antropométricos:

     - IMC (Índice de masa corporal).

     - Composición corporal.

     - Densidad mineral ósea.

• Test funcionales:

     - Tolerancia a la glucosa.

     - Capacidad vital forzada.

• Test fisiológicos:

     - Colesterol/HDL.

Estos marcadores pueden ser medidos en amplios grupos de individuos, en los que se ha alcanzado una determinada edad, en la que los trastornos funcionales son conocidos y ocurren más rápidamente (ancianos), pero también se pueden utilizar para obtener datos de individuos jóvenes o adultos.

Para poder evaluar la edad biológica de una persona y determinar los efectos de las diferentes técnicas antienvejecimiento, los científicos emplean los marcadores biológicos del envejecimiento. Están basados en propiedades físicas del cuerpo, que indican que éste está envejeciendo. Se considera que existen 7 áreas afectadas por el envejecimiento: sistema cardiovascular, regulación de glucosa, sistema músculo-esquelético, función cerebral, función endocrina, sistema inmune y estrés oxidativo (Sprott, 1999; Ingram, et al., 2001).

Son 24 los factores que cumplen los criterios para ser considerados biomarcadores del envejecimiento, la mayoría son para ambos sexos, aunque el índice de masa corporal sólo se emplea en mujeres y hay otros factores que sólo se utilizan en varones. (Tabla 2).

 

PARÁMETROS EMPLEADOS COMO MARCADORES BIOLÓGICOS DEL PROCESO DE ENVEJECIMIENTO
Factores Generales	Factores Femeninos	Factores masculinos
Acido ascórbico Índice metabólico basal Presión de pulso Presión arterial sistólica Índice de caries Aclaramiento de creatinina DHEA Fibrinógeno Índice de canicie Fuerza muscular de la mano Hemoglobina A1C Capacidad respiratoria (FEV1 y FVC) Visión cercana Índice periodontal Elasticidad cutánea Zinc sérico	Índice de masa corporal	17cetosteroides/17hidroxicorticosteroides Patrón de calvicie Captación máxima de 02 Noradrenalina PSA total Testosterona libre

Tabla 2.

 

Hay otra serie de factores que pueden ser considerados biomarcadores parciales como son: flexibilidad corporal, nitrógeno ureico, LDL-colesterol, niveles de melatonina, equilibrio y niveles de serotonina.

Según qué factores intenten medir, los biomarcadores se pueden reunir en tres grupos: relacionados con la edad biológica, con la expectativa de vida o con la enfemedad (Tabla 3).

 

AGRUPACIÓN DE LOS MARCADORES BIOLÓGICOS DEL ENVEJECIMIENTO
Determinan la edad biológica	Predicen la expectativa de vida restante	Determinan la susceptibilidad a la enfermedad
Elasticidad cutánea. Acomodación visual.	DHEA. Fuerza muscular de la mano.	Regulación de la glucosa. Presión arterial sistólica.

Tabla 3.

 

10.10  La llave de la biología molecular: la paradoja entre inmortalidad, cáncer, envejecimiento y muerte: la p53 

La biología molecular es desde hace unos treinta años una de las claves, así como uno de los ámbitos de mayor desarrollo, en el mundo de la biología y la medicina, y por supuesto en las áreas de la biogerontología y de la geriatría. Estudios muy recientes muestran cómo puede existir una estrechísima relación entre procesos tan dispares como inmortalidad, cáncer, envejecimiento y muerte a nivel genético y molecular. Sin embargo, llama poderosamente la atención la ausencia de marcadores del envejecimiento de este tipo. Es posible, como se ha visto en el capítulo 6 que uno de los nexos de unión indiscutibles entre inmortalidad, cáncer, envejecimiento y muerte sea el gen que codifica la proteína p53 (Tabla 4), que ejerce una serie de acciones singulares y contrapuestas (Bauer, et al., 2005; Wesierska-Gadek, et al., 2005).

 

ACCIONES DE LA p53
p53 ACTIVADA Efecto antitumoral. Parada temporal el ciclo celular. Inducción de apoptosis. Parada definitiva del ciclo celular (senescencia). ¿Envejecimiento prematuro?	p53 NO ACTIVA-MUTADA Descontrol del ciclo celular. Aparición de tumores. ¿Efecto antienvejecimiento?

Tabla 4.

 

10.11  p53 en estudios in vitro 

La regulación de la expresión de la proteína p53 y su actividad biológica está fuertemente relacionada con el estado fisiológico del grupo celular o tisular concreto. En células no sometidas a situaciones de estrés la p53 se mantiene en concentraciones muy bajas y además está como forma latente e inactiva. Este nivel bajo de p53 está regulado, dependiendo del momento del ciclo celular por tres mecanismos principales: la regulación de su localización en los compartimentos celulares, la estabilidad de la proteína y, finalmente, su propia actividad. La regulación de su localización subcelular hace que en células normales se localice fundamentalmente en el núcleo en la fase G₁ del ciclo, mientras que está en el citoplasma en las fases S y G₂; estando esta distribución relacionada con su papel controlador en los puntos clave del ciclo celular.

Sin embargo, cuando las células responden a determinados estímulos (muchos de ellos relacionados con daños moleculares en el material genético), la concentración intracelular de la proteína p53 aumenta, evitando de diversas formas su ubiquitinación y degradación. Esta p53 activada consigue poner en marcha una serie de mecanismos en los que están implicados genes silentes, que van a conseguir detener el ciclo celular e incluso inducir muerte celular mediante la apoptosis. Inicialmente esta “parada” en el ciclo celular proporciona un tiempo adicional para proceder a reparar el material genético dañado, reentrando la célula en el ciclo celular una vez reparado completamente. La activación de p53 también puede inducir la apoptosis si el daño genético es irreparable, con el fin de eliminar estas células. Por este motivo parece que p53 tiene una importante actividad antitumoral. Su implicación en el envejecimiento viene determinada porque la regulación al alza del p53 con una sobreexpresión de la proteína es capaz de inducir una parada final del ciclo celular, que en las células en cultivo se define como senescencia (Figura 4).

Figura 4. Acciones propuestas para la p53 en relación a su estado funcional.

 

En el medio de cultivo las células senescentes se caracterizan por la activación de la proteína supresora de tumores p53, y en consecuencia su pérdida de capacidad de proliferación. No obstante sus fenotipos no permanecen restringidos al agotamiento de su potencial de replicación. Las células que sobreexpresan p53 exhiben también un fenotipo proinflamatorio, que es posible contribuya al proceso de envejecimiento. Una acción posible de p53 es la activación de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), que está relacionada con la respuesta inflamatoria y que está también sobreexpresada en la senescencia. Esta activación sería independiente de otros procesos, dentro de los mecanismos de transmisión de señales, que activan la ICAM-1 (Kletsas, et al., 2004).

 

10.12  La problemática de la p53 in vivo. Moscas, roedores y humanos 

En Drosophila, las mutaciones de p53 suelen ser poco viables. En experimentos recientes se ha conseguido que la mutación se exprese sólo en células postmitóticas como las neuronas, por lo que en esas moscas no se inducen tumores. Estas moscas tenían una vida media de 60 días, frente a los 38 días de las moscas normales. Para evaluar si la mutación de la p53 intervenía en relación con los fenómenos de restricción calórica, se realizó un estudio con cuatro grupos de moscas (Figura 5).

Figura 5. Resultados de los experimentos comparativos de la actividad de p53 y restricción calórica en diferentes grupos de Drosophilas.

 

El primero estaba formado por moscas no mutadas que tenían una esperanza de vida normal. El segundo grupo eran moscas no mutadas sometidas a restricción calórica. Este grupo incrementaba su esperanza de vida. En el tercer grupo, las moscas mutadas con expresión de p53 sólo en células postmitóticas, como se comentó anteriormente aumentaban también su expectativa de vida. En el grupo cuarto además de presentar la mutación se les sometió a restricción calórica; la introducción de esta variable no incrementaba más la esperanza de vida. Esto sugiere que los procesos metabólicos que inducen incremento de la expectativa de vida relacionados con la restricción calórica, de alguna forma, se activan con la mutación de la p53, por lo que la expectativa de vida no se incrementa más.

Al igual que en las moscas, el estudio in vivo en mamíferos de las posibles implicaciones biológicas de la p53 muestra la escasa supervivencia de los animales modificados genéticamente. Los animales knock-out para p53 son excesivamente proclives a padecer cáncer, muriendo prematuramente de los procesos tumorales y no llegando a envejecer. Por otro lado los animales transgénicos que sobreexpresan p53 mueren prematuramente en estado embrionario debido a graves defectos del desarrollo y de la morfogénesis. Por estos motivos los estudios in vivo se centran en animales con discretas modificaciones del p53 (cambios en un aminoácido o pérdida de algún exón).

Diversos tipos de ratones mutados que muestran modificaciones en la longevidad y en el fenotipo del envejecimiento presentan defectos genéticos que implican alteraciones en las señales relacionadas con la p53. Por otro lado los ratones con mutaciones en la p53 que originan incrementos en su respuesta o sobreexpresan p53 presentan una gran resistencia frente al cáncer, sin embargo tienen una esperanza de vida corta y despliegan una gran variedad de cambios fenotípicos relacionados con el envejecimiento a edades tempranas, lo que sugiere un papel importante de la p53 en el envejecimiento. Estos cambios morfológicos observados en estos ratones mutantes para la p53 están a favor de la teoría que relaciona el proceso de envejecimiento con un agotamiento progresivo de la capacidad funcional de las células madre (Donehower, 2002). Por otro lado en los ratones manipulados genéticamente, la nulozigosis de la p53 muestra un pequeño pero significativo efecto, retardando la aparición del fenotipo senescente en estos ratones (Cadinanos, et al., 2005).

Las acciones de la p53 en invertebrados y roedores inducen a realizar estudios en situaciones en las que se presenta envejecimiento acelerado humano, como los síndromes progeroides. Es un intento de ver cual es la expresión de p53 en estos pacientes y si este tipo de patologías presenta cambios en la morbimortalidad de origen neoplásico, puesto que serían acciones antagónicas de la p53 (si se acorta la esperanza de vida disminuirían los tumores y a la inversa). Los pacientes con progeria (síndrome de Hutchinson-Gilford, Werner, etc.), parece que ocasionalmente presentan tumores, y que éstos son de variedades poco frecuentes. Casi todas las series estudiadas se refieren al síndrome de Werner o progeria del adulto. Este síndrome es más frecuente en Japón y la mayoría de los pacientes con tumores descritos son de ese país (124 casos de síndrome de Werner con neoplasias son en Japón y 34 en el resto del mundo). Su característica definitoria es que son tumores poco frecuentes, destacando el sarcoma de partes blandas, el osteosarcoma y los desórdenes mieloides (Goto, et al., 1996) como la eritroleucemia (Bartal, et al., 1996). Sin embargo las escasas revisiones clínicas de estos síndromes indican que generalmente estos pacientes fallecen de patología cardiovascular, fundamentalmente IAM, y no de patología tumoral (Sarkar y Shinton, 2001).

En el síndrome de Werner se ha detectado un gen, el WRN, responsable de la enfermedad. Las mutaciones en este gen originan una elevada incidencia de cáncer acompañada de un incremento de la inestabilidad genómica, hallazgos típicos de la pérdida de función de la p53. La proteína del WRN interacciona específicamente con la p53. Esta interrelación WRN-p53 parece que es importante en el mantenimiento de la integridad genómica para prevenir la acumulación de errores que aumenten el cáncer y el envejecimiento prematuro (Blander, et al., 1999). La WRN parece que puede participar en la activación de p53 en respuesta a cierto tipo de daño genético, además el fallo en la inducción de p53 contribuye a incrementar la inestabilidad genómica y aumentar el riesgo de cáncer en estos pacientes (Blander et al., 2000). Por último, se ha sugerido que la p53 inhibe la actividad de la WRN helicasa y esta regulación parece jugar un papel crucial en la vigilancia de la integridad genómica, función vital para la prevención de la progresión tumoral (Sommers, 2005).

Un estudio reciente de otro de los síndromes progeroides (Hutchinson-Gilford) parece demostrar, no obstante, la ausencia de relación entre alteraciones en la p53 (su activación incrementaría la resistencia a los tumores e induciría teóricamente envejecimiento precoz) y las progerias. En fibroblastos cultivados de estos pacientes (O´Neill, et al., 2003) se encuentran respuestas normales en la vía de la p53 cuando se induce daño del material genético mediante radiación. Esta respuesta normal de la p53 contradice la posibilidad de que los síndromes progeroides se deban a una activación de la misma.

  

10.13  Interrelación entre marcadores biológicos del envejecimiento e indicadores de capacidad funcional 

Como se ha definido previamente, los marcadores biológicos del envejecimiento se pueden interpretar como la medida de un parámetro o conjunto de parámetros que definen las características relacionadas con el incremento de la mortalidad conforme avanza la edad cronológica. Otra visión, más cercana al ámbito clínico, está relacionada con el conjunto de parámetros que definen la capacidad funcional (tanto desde un punto de vista fisiológico, como desde un punto de vista clínico y cognitivo) como factor pronóstico, esto es su relación con la morbimortalidad a una determinada edad. El primer enfoque se centra en la búsqueda de interpretaciones y mecanismos relacionados con el proceso metabólico y fisiológico del envejecimiento. La segunda aproximación se puede aplicar a la necesidad que percibe el médico clínico de un manejo más adecuado de la patología y la terapéutica geriátricas en un intento de reducir la morbimortalidad, y por qué no, ampliar más la expectativa de vida media con calidad. Estas dos visiones tienen su importancia en el estudio tanto experimental como clínico, pero es necesaria su confluencia para lograr el necesario enfoque global del envejecimiento en la especie humana. Parece razonable admitir que los marcadores biológicos del envejecimiento pueden relacionarse con riesgos diferentes de diversos cambios degenerativos y con el deterioro funcional en muchas especies y no sólo la humana. En ausencia de una adecuada explicación para el proceso y los mecanismos de envejecimiento, el ámbito de la geriatría maneja una serie de parámetros (marcadores) que proporcionan una información más adecuada sobre la situación real de los pacientes ancianos en un intento de mejorar tanto funciones específicas de órganos y sistemas como en la contención de la morbilidad innecesaria y de la mortalidad prematura. Estos parámetros son mucho más que simples indicadores o factores de riesgo de patologías, representando una medida del estado funcional real de cada individuo.

 

10.14  De la biogerontología a la geriatría clínica. La valoración geriátrica funcional como marcador del envejecimiento. Un ejemplo: el índice de Katz 

El trabajo de Katz, et al., (1963) titulado: “Estudios de la enfermedad en el viejo. El Índice de Actividades de la Vida Diaria: una medida estandarizada de funciones biológicas y psicosociales”, realiza una aproximación al problema de los marcadores biológicos del envejecimiento desde una perspectiva más clínica y se diseñó para estudiar los resultados y el pronóstico de los ancianos con enfermedades crónicas. Se define como un instrumento de observación y una guía objetiva del curso de la enfermedad crónica, como una ayuda para estudiar el proceso de envejecimiento y como una ayuda en la rehabilitación. El índice se centra en aspectos biológicos y psicosociales 14 años antes de que Engel emitiese su teoría de enfoque bio-psico-social. De hecho, las funciones comprendidas en el índice y su orden característico nos conducen a pensar en los modelos reconocidos tanto de desarrollo y crecimiento, como de patrones de conducta infantil, incluso en las denominadas sociedades primitivas. Estas bases antropológicas de funciones biológicas y psicosociales primarias desarrolladas durante la infancia, considerándolas como funciones sociobiológicas primarias, conforman una de las claves del Índice (baño, vestido, aseo, movilización, continencia y comida), puesto que el orden de recuperación de estas funciones en los adultos enfermos es muy parecido al patrón de adquisición durante el desarrollo infantil (Katz y Akppom 1976a). El propio Katz proporciona referencias antropológicas de la primacía biológica de las funciones recogidas en el Índice. Otra hipótesis interesante del trabajo de Katz es que de la misma forma que un enfermo crónico recupera las funciones con el orden establecido, durante el proceso de envejecimiento se produce el camino inverso, con una pérdida progresiva desde el baño hasta la comida.

Por otro lado, si tenemos en cuenta que la finalidad de un marcador biológico del envejecimiento es predecir el pronóstico funcional de un individuo que envejece de una forma más ajustada a la realidad que la edad cronológica, nuevamente el Índice de Katz se convierte en una herramienta importante en cuanto a capacidad predictiva. Esta prueba ha mostrado su efectividad en factores como mortalidad tanto a corto plazo, en pacientes agudos, como a largo plazo, en la institucionalización, y en estancias medias de pacientes hospitalizados (Katz y Akppom, 1976b; Brorsson y Asberg, 1984).

 

10.15  Elementos de factor pronóstico (biomarcadores) en una patología geriátrica relevante: la demencia 

La enfermedad de Alzheimer es una patología de especial relevancia geriátrica y gerontológica. Es un proceso degenerativo de inicio insidioso, curso progresivo, presenta comorbilidad importante y finalmente origina un trastorno funcional severo que finaliza con la dependencia total del enfermo durante años. En este proceso, los aspectos bio-psico-sociales son indiscutibles, tanto por la propia patocronía de la sintomatología, como por los ámbitos que abarca: paciente, familia y sociedad. Por todos estos motivos, el abordaje integral (bio-psico-social) de la enfermedad de Alzheimer debe ser una de las cuestiones fundamentales del desarrollo de políticas asistenciales sanitarias. Sin embargo, a pesar de su alta prevalencia (varios millones de afectados a nivel mundial y unos 800.000 en España) todavía se presentan problemas a la hora de establecer un pronóstico tanto de velocidad de progresión de la enfermedad como un pronóstico vital o de años de vida. Aunque la estimación del riesgo de muerte entre los pacientes con demencia varía de forma amplia, múltiples estudios en el medio comunitario o institucional que comparan enfermos con controles sugieren que está relacionado con la edad y el género de los enfermos. Actualmente se pueden localizar en la literatura más de 100 estudios describiendo los factores pronósticos de supervivencia en la demencia. Sin embargo todavía no somos totalmente capaces de identificar el perfil de riesgo, ni de estimar realmente el tiempo restante hasta el fallecimiento. Son diversos los factores (Tabla 5) que podrían influir en la mortalidad en esta patología (Gambassi, et al., 1999). Parece que los dos primeros (edad más avanzada y género masculino) son hallazgos constantes. En el resto de posibles factores pronósticos los datos de los diversos estudios no son totalmente concluyentes, apareciendo de forma ocasional discrepancias.

 

FACTORES QUE PUEDEN PREDECIR MORTALIDAD EN LA DEMENCIA

Edad avanzada. Género masculino. Trastorno funcional. Extrapiramidalismo. Diabetes mellitus. Enfermedades cardiovasculares. Desnutrición. Úlceras por presión. Depresión. Síntomas psiquiátricos. Trastornos del lenguaje. Deprivación sensorial. Incontinencia urinaria. Fenotipo de la APO-E.

Tabla 5.

 

Mención aparte merece la cuestión del pronóstico relacionado con la severidad de la demencia y la supervivencia de estos pacientes. La realidad es que existe gran cantidad de estudios y análisis similares totalmente contradictorios, en los que se expresa la influencia, o la nula dependencia de la supervivencia en relación a la severidad de la demencia. Incluso aunque alguno de estos estudios ha intentado controlar el efecto de la comorbilidad junto con la severidad en el pronóstico de supervivencia los resultados siguen sin ser concluyentes. Una razón puede deberse a la dificultad de averiguar la edad de comienzo de la demencia, lo que puede atenuar el efecto del deterioro cognitivo en la supervivencia, sobre todo si tenemos en cuenta que la evolución de la enfermedad no tiene por qué ser lineal. Los modelos que tratan de establecer un pronóstico sólo por dependencia o incapacidad funcional, pueden verse afectados por el estado general del paciente que difuminaría el efecto de la severidad del deterioro cognitivo. Por último, los estudios clínico-patológicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran que la muerte a edad avanzada presenta unos hallazgos neuropatológicos menos severos (placas seniles y ovillos neurofibrilares) de lo esperado.

 

10.16  Evaluación funcional de la demencia como marcador de envejecimiento 

En el presente epígrafe se analiza la relación entre los estadios funcionales de la demencia de las personas al ingreso para su institucionalización definitiva y la supervivencia. Se recogen 318 fallecimientos en la Residencia de Mayores de Santander (Consejería de Sanidad y Servicios Sociales del Gobierno de Cantabria). De este grupo de ancianos fallecidos 233 son mujeres y 85 varones, y 175 de ellos presentan el diagnóstico de demencia de acuerdo con los criterios establecidos en el DSM-IV. Para analizar la posible relación entre estadio funcional y supervivencia se realiza durante el ingreso la evaluación funcional de los pacientes con demencia de acuerdo con la escala FAST (Functional Assessment Staging) (Reisberg, 1988) que comprende 7 estadios (1 al 7) estando los dos últimos a su vez subdivididos en varios subgrupos (6A al 6E y 7A a 7F). Estos dos estadios comprenden los pacientes con demencia severa y pérdida de las actividades de la vida diaria (el 6) y los pacientes con demencia avanzada con pérdida de lenguaje, motricidad y respuestas emocionales (el 7). La causa más frecuente de fallecimiento entre los pacientes con demencia es la cardiovascular sumando entre todas sus formas un 51,4%. La edad media de los pacientes en el momento del fallecimiento era avanzada, 87,9 ± 6,7 años. Los pacientes con demencia tienen una estancia media en el centro hasta su fallecimiento de 39,6 meses sin diferencias significativas con respecto a los pacientes sin demencia, que es de 42,9 meses (p = 0,36). Cuando se analiza la supervivencia (Figura 6a y 6b) desglosando a los pacientes dementes por estadio funcional, ésta tiene una tendencia descendente desde el estadio 2 (95 meses) hasta el estadio 7D (10,4 meses).

 

      

Figuras 6a y 6b. No parece existir una correlación entre la edad y la supervivencia por estadios, de forma que los que fallecen más jóvenes no siempre son los más deteriorados funcionalmente. P = pacientes con fast desconocido.

 

Este dato es por tanto congruente con las hipótesis que afirman que el estadio funcional en la demencia tiene una influencia directa en la supervivencia. También avala la idea que permite relacionar la función con el pronóstico del envejecimiento como marcador biológico, no sólo en condiciones de salud, sino también en este caso en condiciones de enfermedad, aspecto por otro lado bastante lógico.

 

10.17  La función renal como biomarcador del envejecimiento 

Entre los diversos parámetros que se utilizan como posibles biomarcadores del envejecimiento se encuentra la función renal. De hecho la enfermedad renal, la disminución de la función de filtrado glomerular y la disminución del aclaramiento de sustancias como indicador indirecto, se pueden correlacionar con la aparición, progresión y pronóstico de la enfermedad cardiovascular, el incremento de riesgo de muerte por cualquier causa y el aumento de muerte de causa cardiovascular. Asimismo la función renal se presenta también como un factor pronóstico independiente en la insuficiencia cardiaca. El posible nexo de unión entre insuficiencia cardiaca y función renal depende de la activación neurohormonal. La angiotensina II, molécula esencial del eje renina angiotensina-aldosterona, parece que juega un papel central tanto en la progresión de la insuficiencia cardiaca como en el deterioro de la función renal (Hillege, et al., 2002). Estudios recientes realizados en gemelos ancianos demuestran que los parámetros relacionados con la función renal representan un factor pronóstico importante, aumentando la mortalidad al empeorar la función renal (Bathum, et al., 2004).

Por otro lado la función renal es un parámetro claramente relacionado con la edad, de forma que se ha comprobado cómo la filtración glomerular tiene una fuerte correlación con el envejecimiento, mostrando una disminución en torno a 1,05 ml/min por año. También se ha comprobado que la creatinina sérica es un mal indicador de función renal en el anciano (niveles normales no garantizan una función renal normal), y que asimismo no se correlaciona con la edad. La urea, sin embargo, sí que muestra una correlación positiva con la edad del sujeto y es más sensible que la creatinina para mostrar la función renal del anciano (Fehrman-Ekholm y Skeppholm, 2004). Otro problema importante relacionado con la función renal es la estimación del filtrado glomerular. La pauta habitual de recogida de orina para determinar creatinina y así poder hallar el aclaramiento es en muchas ocasiones inviable en la población anciana debido a la alta prevalencia de incontinencia urinaria, lo que obligaría a realizar un sondaje vesical, procedimiento invasivo y potencialmente iatrogénico en el anciano. Para soslayar estos inconvenientes se utilizan diversas fórmulas que realizan una estimación del aclaramiento de creatinina mediante los niveles de creatinina sérica y otros parámetros como la edad, el peso, el género, etc. Posiblemente una de las más conocidas y empleadas sea la fórmula de Cockroft y Gault (1976). Estas fórmulas han sido evaluadas con cierta visión crítica desde los ámbitos geriátricos (Malmrose, et al., 1993) advirtiendo de su utilidad limitada. Estudios recientes tanto en ancianos sanos como en ancianos con diversas patologías confirman las críticas previas y demuestran que tal vez no sean las fórmulas la forma de evaluación más precisa, debido a que generan infravaloraciones o valores erróneos del aclaramiento de creatinina, siendo los sesgos más aparentes en población femenina y en aquellos ancianos con valores altos y bajos del filtrado glomerular (Marx, et al., 2004).

 

10.18  La función renal como marcador de envejecimiento en una residencia de ancianos 

Se plantea un análisis en la Residencia de Mayores de Santander, mediante un estudio observacional, con un diseño inicial transversal y un seguimiento posterior de carácter longitudinal. Se recogen datos de 77 ancianos (74% mujeres y 26% varones) con una edad media en el momento de ingreso en la Residencia, de 82,6 ± 7,2 años y una edad media en el fallecimiento de 86,6 + 7,2. El tiempo medio de permanencia en el centro hasta su fallecimiento fue de 53 meses. En la fase de diseño transversal se correlaciona la edad en el momento del ingreso con la creatinina (Figura 7a) y los valores de aclaramiento de creatinina (Figura 7b) obtenido mediante la fórmula de Crockoft y Gault (a pesar de las salvedades mencionadas anteriormente).

Figuras 7a y 7b.

 

También se calcula el percentil del aclaramiento de creatinina para mujeres y varones agrupados por edad (Figura 8).

Figura 8.

 

Durante el seguimiento longitudinal se pueden correlacionar las cifras de aclaramiento con la edad en el momento de fallecimiento (Figura 9a) y con el tiempo de estancia en el centro (Figura 9b).

 

Figuras 9a y 9b.

 

Mediante la evaluación inicial y posterior seguimiento hasta el fallecimiento se comprueba: la caída progresiva de los valores de aclaramiento de creatinina relacionados con la edad en la curva del percentil 50 en varones y mujeres.

La ausencia de relación del valor de la creatinina como marcador tanto en relación con la supervivencia, evaluada como tiempo de estancia en el centro, o con la edad al inicio del estudio, en la que se puede comprobar como la nube de puntos es prácticamente vertical.

Aparece sin embargo una fuerte correlación negativa entre el aclaramiento de creatinina y la edad tanto al ingreso como en el momento del fallecimiento. Correlación que no es significativa cuando se analiza el tiempo de estancia. Si se comparan las edades medias de los fallecidos según la función renal, considerando una buena función renal en ancianos cifras de aclaramiento de más de 40 ml/min y mala una cifra de aclaramiento de menos de 40 ml/min, se comprueba cómo los de peor función renal fallecen a una edad más tardía (89,9 años) que los que tienen una buena función renal, que fallecen a una edad más temprana (83,6).

Aunque el sesgo es evidente puesto que es lógico que los que fallecen a más edad tengan una peor función renal, cuando sólo se evalúa la supervivencia medida como meses de estancia se comprueba que los que presentan mejor función renal tienen una mayor supervivencia en la residencia (59 ± 38 meses) pero que no difiere significativamente (valor de p = 0,18) de la supervivencia de los ancianos con mala función renal (48 ± 28 meses) (Tabla 6).

 

FUNCIÓN RENAL Y PARÁMETROS DE SUPERVIVENCIA EN ANCIANOS DE UNA RESIDENCIA
	> 40 ml/min	Valor de p	< 40 ml/min
Edad al ingreso (años)	78 ± 6	0,001	86 ± 5
Edad al fallecer (años)	83 ± 7	0,001	89 ± 5
Meses de estancia	59 ± 38	0,183	48 ± 28

Tabla 6. También se calcula el percentil 50 del aclaramiento de creatinina para mujeres y varones agrupados por edad (Figura 8).

 

Referencias

• Baker G. T., Sprott R. L. Biomarkers of aging. Exp. Gerontol. 1988;23:223-239.
• Bartal C., Yerushalmi R., Zilberman D., Yermiyahu T. A patient with Werner's syndrome and erythroleukemia: just coincidence? Leuk Lymphoma. 1996;21:509-513. 
• Bathum L., Fagnani C., Christiansen L., Christensen K.: Heritability of biochemical kidney markers and relation to survival in the elderly, results from a Danish population, based twin study. Clin. chim. Acta 2004;249:143-150.
• Bauer J. H., Poon P. C., Glatt-Deeley H., Abrams J. M., Helfand S. L. Neuronal Expression of p53 Dominant-Negative Proteins in Adult Drosophila melanogaster Extends Life Span. Curr. Biol. 2005;15:2063-2058.
• Blander G., Kipnis J., Leal J. F., Yu C. E., Schellenberg G. D., Oren M. Physical and functional interaction between p53 and the Werner's syndrome protein. J. Biol. Chem. 1999;274:29463-29469. 
• Blander G., Zalle N., Leal J. F., Bar-Or R. L., Yu C. E., Oren M. The Werner syndrome protein contributes to induction of p53 by DNA damage. FASEB J. 2000;14:2138-2140.
• Berzlanovich A. M., Keil W., Waldhoer T., Sim E., Fasching P., Fazeny-Dorner B. Do centenarians die healthy? An autopsy study. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2005;60:862-855. 
• Brorsson B., Asberg K. H. Katz index of independence in ADL. Reliability and validity in short term care. Scand. J. Rehabil. Med. 1984;16:125-132.
• Cadinanos J., Varela I., Lopez-Otin C., Freije J. M. From Immature Lamin to Premature Aging: Molecular Pathways and Therapeutic Opportunities. Cell. Cycle. 2005;4:12-18. 
• Cockroft D. W., Gault M. H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41.
• Donehower L. A. Does p53 affect organismal aging? J. Cell. Physiol. 2002;192:23-33. 
• Dubbelman M., Van der Heijde G. L., Weeber H. A. Change in shape of the aging human crystalline lens with accommodation. Vision Res. 2005;45:117-132. 
• Engel G. The need for a new medical model. A challenge for biomedicine. Science. 1977;196:129-136.
• Evans J. G., Williams T. F. Oxford Textbook of Geriatric Medicine. Oxford University Press. Oxford 1992.
• Fehrman-Ekholm I., Skeppholm L. Renal function in the elderly (>70years old) measured by jeans of iohexol clearance, serum creatinine, serum urea and estimated clearance. Scand. J. Urol. Nephrol. 2004;38:73-77.
• Finch C. E. Longevity, senescence and the genome. Chicago. University Chicago Press. 1990.
• Gambassi G., Landi F., Laplane K. L., Sgadari A., Mor V., Bernabei R. representando a SAGE Study Group: Predictors of mortality I patients with alzheimer´s disease living in nursing homes. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999;67:59-65.
• Glasser A., Croft M. A., Kaufman P. L. Aging of the human crystalline lens and presbyopia. Int. Ophthalmol. Clin. 2001;41:1-15. 
• Gleik J. Chaos: making a new science. New York: Penguin books; 1987.
• Gorelick P. B. Risk factors for vascular dementia and Alzheimer disease. Stroke. 2004;35(Suppl 1):2620-2522. 
• Goto M., Miller R. W., Ishikawa Y., Sugano H. Excess of rare cancers in Werner syndrome (adult progeria). Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996;5:239-246.
• Halfon N., Hochstein M. Life course health development: an integrated framework for developing health, policy, and research. Milbank Q. 2002;80:433-479.
• Hillege H., VanGilst W., DeZeeuw D., Van Veldhuisen D. J. Renal function as a predictor of prognosis in chronic heart failure. Heart Fail. Monit. 2002;2:78-84.
• Ingram D., Nakamura E., Smucny D., Roth G., Lane M. Strategy for identifying biomarkers of aging in long-lived species. Exp. Gerontol. 2001;36:1025-1034.
• Inui T. S. The need for an integrated biopsychosocial approach to research on successful aging. Ann. Intern. Med. 2003;139:391-394.
• Kletsas D., Pratsinis H., Mariatos G., Zacharatos P., Gorgoulis V. G. The proinflammatory phenotype of senescent cells: the p53-mediated ICAM-1 expression. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004;1019:330-332. 
• Kamei A. Properties of partially purified esterase in human crystalline lens and variation in its enzyme activity during aging and with advance of senile cataract. Biol. Pharm. Bull. 1996;19:1223-1226. 
• Katz S., Ford A. B., Moskowitz R. W., Jackson B. A., Jaffe M. W. Studies of illness in the aged. The Index of ADL: a standardized measure of biological and psychosocial function. JAMA 1963:185:914-919.
• Katz S., Akppom C. A. A measure of primary sociobiological functions. Int. J. Health Serv. 1976a;6:493-508.
• Katz S., Akpom C. A. 12. Index of ADL Med. Care 1976b;14S:116-118.
• Kerstetter J. E., Holthausen B. A., Fitz P. A. Malnutritionin in the institutionalized older adult. J. Am. Diet. Assoc. 1992;92:1109-1116.
• Li C., Engstrom G., Hedblad B., Berglund G., Janzon L. Risk factors for stroke in subjects with normal blood pressure: a prospective cohort study. Stroke. 2005;36:234-238.
• Malmrose L. C., Gray S. L., Pieper C. F., Blazer D. G., Rowe J. W., Seeman T. E., Albert M. S. Measured versus estimated creatinine clearance in a high-functioning elderly sample: McArthur Foundation Study of Successful Aging. J. Am. Geriatr. Soc. 1993;41:715-721.
• Marx G. M., Blake G. M., Galani E., Steer C. B., Harper S. E., Adamson K. L., Bailey D.L., Harper P. G. Evaluation of the Cockroft -Gault, Jelliffe and Wright formulae in estimating renal function in elderly cancer patients. Ann. Oncol. 2004;15:291-295.
• Masoro E. J. Physiological system markers of aging. Exp. Gerontol. 1988;23:391-397.
• McGee M. A, Brayne C. Exploring the impact of prevalence and mortality on incidence of dementia in the oldest old: the sensitivity of a deterministic approach. Neuroepidemiology. 2001;20:221-224. 
• Napier B. Diversity and aging. Cultural understanding as a powerful force in patient-centered healing. Home Care Provid. 1998;3:38-40.
• O'Neill M., Nunez F., Melton D. W. p53 and a human premature ageing disorder. Mech. Ageing Dev. 2003;124:599-603. 
• Plsek P. Redesigning health care with insigths from the science of complez adaptative systems. En: Institute of Medicine comitee on quality of Health Care in america. Crossing the quality chasm: anew Health system for the 21st century. Washington DC: National Academy Press 2001:322-335.
• Reisberg B. Functional assessment staging (FAST). Psychopharmacol Bull. 1988;24: 653-659. 
• Ritchie K., Kildea D. Is senile dementia "age-related" or "ageing-related"?--evidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old. Lancet. 1995;346:931-934.
• Sarkar P. K., Shinton R. A. Hutchinson-Guilford progeria syndrome. Postgrad. Med. J. 2001;77:312-317. 
• Segev F., Mor O., Segev A., Belkin M., Assia E. I. Downregulation of gene expression in the ageing lens: a possible contributory factor in senile cataract. Eye. 2005;19:80-85.
• Sommers J. A., Sharma S., Doherty K. M., Karmakar P., Yang Q., Kenny M. K., Harris C.C, Brosh R. M. Jr. p53 modulates RPA-dependent and RPA-independent WRN helicase activity. Cancer Res. 2005;65:1223-1233. 
• Sprott R. L. Biomarkers of aging. Exp. Gerontol. 1999;54:464-465.
• Wesierska-Gadek J., Wojciechowski J., Ranftler C., Schmid G. Role of p53 tumor suppressor in ageing: regulation of transient cell cycle arrest and terminal senescence. J Physiol. Pharmacol. 2005;56:15-28. 
• Whitmore W. G. Eye disease in a geriatric nursing home population. Ophthalmology. 1989;96:393-398.